Możliwości wykorzystania immunoterapii w leczeniu, Candida, kandydoza, grzybice
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Modrzewska B, Kurnatowski P. Możliwości wykorzystania immunoterapii w leczeniu grzybic
103
Możliwości wykorzystania immunoterapii w leczeniu
grzybic
Immunotherapy in the treatment of mycoses
Barbara Modrzewska, Piotr Kurnatowski
Katedra i Zakład Biologii i Parazytologii Lekarskiej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Zarażenia grzybami z rodzajów:
Candida, Aspergillus,
Cryptococcus, Mucor
i
Rhizopus
, powszechnie występującymi
w środowisku oraz mogącymi zagrażać życiu pacjentów
z obniżoną odpornością, stanowią stały problem terapeutyczny
dla lekarzy różnych specjalności. W dobie narastającej oporności
powyższych patogenów na stosowane leki, pojawiła się koncepcja
wykorzystania immunoterapii jako metody eliminującej grzyby
z organizmu człowieka. Różni autorzy potwierdzają skuteczność
takiego sposobu leczenia, zwłaszcza jako kuracji łączonej
z podawanymi preparatami przeciwgrzybiczymi. W pracy
zestawiono dane na ten temat.
Infections caused by fungal species such as
Candida, Aspergillus,
Cryptococcus, Mucor
and
Rhizopus
commonly occurring in
the environment and possibly fatal for immunosuppressed
patients continue to be a therapeutic issue for physicians of
various specialties. Increasing resistance of these pathogens to
therapeutic agents has resulted in developing the concept of
immunotherapy as a method for eliminating fungal pathogens
from the human organism. Various authors conirm the eicacy
of this type of treatment, especially in combination with
simultaneous administration of antimycotic drugs. Data are
presented that support the feasibility of using immune system
stimulating agents in treatment of mycoses.
Słowa kluczowe:
immunoterapia, CSF, IFN
g
, IL, grzyby
chorobotwórcze
Key words:
immunotherapy, CSF, IFN
g
, IL, pathogenic fungi
© Otorynolaryngologia 2010, 9(3): 103-111
www.mediton.pl/orl
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Katedra i Zakład Biologii i Parazytologii Lekarskiej UM w Łodzi
ul. pl. Hallera 1, 90-647 Łódź
tel. 042 639 33 70, faks 042 639 33 71; e-mail: barbara.mo-
drzewska@umed.lodz.pl
Wstęp
Większość gatunków grzybów potencjalnie
chorobotwórczych występuje kosmopolitycznie.
W naszej streie klimatycznej najczęściej inwazje
wywołane są przez grzyby z rodzajów:
Candida,
Aspergillus, Cryptococcus, Mucor
i
Rhizopus
.
Grzyby z rodzaju
Candida
mogą zajmować
wszystkietkankiinarządyczłowieka,powodując
infekcjepowierzchniowe,narządoweiuogólnione.
Poszczególne gatunki bezobjawowo występują na
skórze,wjamieustnej,przewodziepokarmowym
i pochwie, natomiast w inwazjach objawowych
wykrywanesąponadtowukładzieoddechowym,
narządachpłciowychimoczowych,tkancepodskór-
nej,paznokciach,spojówkach,kanalikachłzowych,
gałceocznej,przewodziesłuchowymzewnętrznym,
ośrodkowymukładzienerwowym,wsierdziu,mięś-
niu serca, osierdziu, kościach i stawach. Poprzez
przerwywbarierachanatomicznychgrzyby,będące
lorąendogeniczną,dostająsiędokrwiobiegu[1].
Zarażenie grzybami należącymi do rodzaju
Aspergillus
następujedrogąoddechową,pokarmo-
wąlubkrwionośną,aletakże–pooperacjach,czy
urazach–przezranypowłokciała.Grzybytemogą
zasiedlaćgałkioczne,układoddechowy,trawienny
orazpowodowaćaspergilozęuogólnionązzajęciem
ośrodkowegoukładunerwowegoiwytworzeniem
wielu ognisk inwazji, np. we wsierdziu, mięśniu
serca,czyszpiku[1].
Cryptococcus sp.
wykrywany jest w inwazjach
bezobjawowychnaskórze,wjamieustnejiwpo-
chwie. Jest odpowiedzialny za inwazje objawowe
PRACE POGLĄDOWE
104
Otorynolaryngologia 2010, 9(3): 103-111
skóry,tkankipodskórnej,płuc,gałkiocznej,prze-
wodupokarmowego,stawów,narządówmiąższo-
wychzawierającychkomórkiukładusiateczkowo-
śródbłonkowego,innychnarządówwewnętrznych,
takżeośrodkowegoukładunerwowego(najczęstszą
postaciąkryptokokozyjestzapalenieoponmózgo-
wo-rdzeniowych)orazkrwi[1].
Mucor sp.
i
Rhizopus sp.
sągrzybamipowodują-
cymiinwazjepłuc,zatokprzynosowych,przewodu
pokarmowego,gałkiocznej,oczodołu,skóry,tkanki
podskórnej,pochwy,układumoczowego,przewo-
dusłuchowegozewnętrznego,krwi,serca,szpiku,
otrzewnejiośrodkowegoukładunerwowego.Różne
formyzarażenia(skórna,nosowo-mózgowa,płucna,
żołądkowo-jelitowa,rozsiana)mogąbyćwynikiem
angioinwazji, zakrzepów, zawałów lub martwicy
zajętychtkanek[1-3].
atakżechemokin(MIP-1a,MIP-1b,MCP-1iMCAF)
[4].
Komórkituczne(mastocyty)uwalniajączynniki
prozapalne,takiejakTNFa,GM-CSF,prostaglan-
dyny, leukotrieny, histaminę, które nasilając stan
zapalny,eliminujączynnikpatogenny[4].
Eozynoileograniczająmigracjęgrzybów.Liczba
krwinekkwasochłonnychiichzwiększonaaktyw-
nośćcytotoksycznajestwynikiemprodukcjiprzez
komórkituczne,limfocytyimakrofagicytokin(IL-3,
IL-5,G-CSF,GM-CSF,TNFa)[4].
G-CSF, GM-CSF i IFNg wzmagają aktywność
monocytów i neutroilów przeciwko strzępkom;
IL-15 – niszczenie strzępek, a IL-8 – przyciąganie
neutroilówdomiejsczapaleniaiuwalnianiebiałek
przeciwmikroorganizmowych.Przeciwnie,produkcja
IL-4przezlimfocytyTCD4+osłabiaprzeciwgrzy-
bicząaktywnośćneutroilów.IL-10osłabiawybuch
tlenowy i przeciwgrzybiczą aktywność komórek
jednojądrzastych wobec strzępek, ale wzmaga ich
działalnośćfagocytarną[4].GM-CSFprzedewszyst-
kimpobudzaprodukcjęgranulocytów,makrofagów,
komórek dendrytycznych, komórek Langerhans’a,
eozynoilówimegakariocytów,aponadtowzmacnia
przeciwbakteryjneorazprzeciwgrzybiczedziałanie
dojrzałych neutroilów imonocytów. Syntetycznie
rekombinowany GM-CSF wywołuje proliferację
prekursorówczerwonychkrwinek,działającsyner-
gistyczniezerytropoetyną[6].
WpośredniczeniuodpowiedzilimfocytówTh-
1ważnąrolęodgrywająIFNgiIL-12[7].IL-12jest
wytwarzana głównie przez makrofagi i komórki
dendrytyczne,arzadziejprzezkeratynocyty,granu-
locytyikomórkituczne.StymulujeonalimfocytyT
ikomórkiNK–ichproliferację,aktywację,cytotok-
sycznośćiwytwarzanieIFNgorazTNFa–cytokino
właściwościachantyproliferacyjnych.IFNgwzmaga
cytotoksycznośćlimfocytówTc,komórekKiNK,
nasila funkcjonowanie neutroili oraz aktywność
makrofagów, a także pobudza produkcję TNFa.
PonadtowzmagaekspresjęcząsteczekMHC,alejed-
nocześniezmniejszaichwrażliwośćnaaktywność
komórekNK.Hamujerównieżaktywacjęlimfocy-
tówTh-2CD4+iprodukcjęIL-4,IL-10orazinnych
cytokinprzeciwzapalnych[4,8].
Rekombinowanyinterferon-g(rIFNg)jestnajle-
piejpoznanącytokinąnasilającąaktywnośćprze-
ciwgrzybicząkomórekefektorowych,która–obok
IL-12,IL-15iIL-18orazchemokin–rokujenadzieję
dla terapii stosowanej w infekcjach grzybiczych.
rIFNgwykazujedziałanieantyproliferacyjneiim-
munomodulujące,bierzeudziałwewczesnejreakcji
Patoizjologia zakażeń
Wniknięcie grzybów do ustroju człowieka
wywołuje pobudzenie receptorów toll-podobnych
(TLR), granulocytów obojętnochłonnych, makro-
fagów, komórek dendrytycznych (DC), tucznych,
kwasochłonnychilimfocytów[4].
TLR2,TLR4iTLR6,łącząsięzwzorcamimo-
lekularnymi związanymi z patogenami (PAMP),
m.in.grzybów;wspólnieindukująobronęorgani-
zmu przed grzybami, wzmagając syntezę i uwal-
nianie prozapalnych cytokin, takich jak TNFa,
IL-1,IL-1b,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12,IL-18,atakże
defensyn oraz oddziaływując na transkrypcyjny
czynnik jądrowy NF-kB w komórkach układu
odpornościowego[5].
W ziarnistościach wewnątrzkomórkowych
neutroilów znajdują się m.in. kwaśne hydrolazy
lizosomowe,serprocydyny,defensyny,mieloperok-
sydazailaktoferyna,którepopobudzeniuneutroila
(głównieprzezIL-8iTNFa)uwalnianesąwprocesie
degranulacjiwewnątrzkomórkowejorazzewnątrz-
komórkowej.Pozakomórkowoneutroileindukują
także wybuch tlenowy, polegający na tworzeniu
reaktywnychformtlenu,głównierodników,które
niszcząkomórkigrzyba[4].
AktywowaneprzezTLRmakrofagiefektywniej
prezentują antygen limfocytom T i indukują oraz
regulują swoistą odpowiedź immunologiczną po-
przezwydzielaniecytokin:IL-1a(pobudzaprolife-
racjęlimfocytówTpomocniczych),IL-8(aktywuje
neutroile), TNFa, IFNg, czy prostaglandyn PGE2
(pobudzająsupresorowelimfocytyT)[4].
DCwytwarzajądużeilościcytokinprozapalnych
(GM-CSF, IFNg, TNFa, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18),
Modrzewska B, Kurnatowski P. Możliwości wykorzystania immunoterapii w leczeniu grzybic
105
obronnej organizmu, zwłaszcza w zakażeniach
wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pierwot-
niakowych[9].
W odporności nabytej odpowiedź humoralna
polega m.in. na pobudzaniu produkcji swoistych
immunoglobulin przeciwko antygenom ściany
komórkowej lub antygenom cytoplazmatycznym
grzyba. Wytwarzane przeciwciała klasy A, E iG
uczestniczą w mechanizmie cytotoksyczności
komórkowejzależnejodprzeciwciał(ADCC),za-
pobiegająadherencjikomórekgrzyba,opłaszczają
komórki docelowe (np. makrofagi), warunkują
swoistośćreakcjiiuwalniająmediatoryzkomórek
tucznych.Wodpowiedzikomórkowejistotnejest
zróżnicowanielimfocytówTCD4+nakomórkiTh1
iTh2.LimfocytyThrozpoznająswoisteantygeny
grzybówprzygotowaneprzezkomórkiprezentujące
antygen;rozwójodpowiedziTh1(aktywacjaodpo-
wiedzikomórkowej–makrofagów,komórekNK,
PMNL)zależyoddziałaniawielucytokin,np.IFNg,
TNFa,IL-2,IL-3,IL-12,zaśrozwójodpowiedziTh2
(silnaaktywacjalimfocytówBiodpowiedźhumo-
ralna)związanajestznp.IL-4,IL-5,IL-10,IL-25.
Zarażenia grzybami są spowodowane przewagą
liczebnościlimfocytówTh2nadTh1[4].
ich działania na makrofagi i neutroile. Autorzy
wykazali,żepodawanieM-CSFwzmagaodporność
myszynagrzyby,przedłużającimżycie.Efektten
byłsilniejszypopołączeniuimmunoterapiizleka-
miprzeciwgrzybiczymi,takimijakamfoterycynaB
(AMB)ilukonazol(FLCZ),przyczymwiększasku-
tecznośćcechowałakombinacjęAMBzM-CSF,niż
FLCZzM-CSF.Przypuszczasię,żedodatkoweza-
stosowanieM-CSFdoterapiiAMBmożeograniczyć
szkodliwywpływtegoantybiotykunaorganizmpo-
przezzmniejszeniejegodawki.Badaniamakrofagów
exvivopotwierdziły,żepołączenieAMBiM-CSF
hamujeznaczniewzroststrzępek
Candida albicans
,
amakrofagiaktywniejfagocytująiniszcząkomórki
grzybaniżwprzypadkuzastosowaniamonoterapii
AMB lub M-CSF. Granulocyty obojętnochłonne
(PMNL)silniejodmakrofagówhamowaływzrost
strzępek grzyba, co potwierdziło lepsze działanie
neutroili jako bezpośrednich komórek efektoro-
wychprzeciwkoCandidaalbicans[14].
Podobną skuteczność M-CSF w zwalczaniu
zarażeń grzybami z tego rodzaju wykazali Cenci
i wsp. [15], którzy zauważyli istotny pozytywny
wpływ M-CSF na przeżycie myszy z kandydozą.
RównieżVittiwsp.[16]wbadaniachnaszczurach
zaobserwowali zwiększanie liczby monocytów
imakrofagówwekrwiobwodowejpodwpływem
M-CSF.NatomiastKarbassiiwsp.[17]wykazali,że
wzrostprzeciwgrzybiczejaktywnościmakrofagów
podwpływemM-CSFwyrażasięwzmożonązdol-
nościądofagocytozy.
Analizęwpływuróżnychcytokinnaaktywność
monocytów skierowaną przeciwko Candida albi-
cans przeprowadzili Baltch i wsp. [18]. Zaobser-
wowalioni,żedużąaktywnościąprzeciwgrzybiczą
charakteryzujesięGM-CSForazpołączenia:TNFa
zIL-10, IL-1b z IL-10, IL-4 z IL-10, TNFa z IL-4
iIL-10.NatomiastTNFaiIL-1borazkombinacja
GM-CSF z IFNg nie pobudzały funkcjonowania
monocytów,zaśIFNgnasilałwewnątrzkomórkowe
niszczenie grzyba tylko w obecności lukonazolu.
IL-4iIL-10ograniczałyprzeciwgrzybiczedziałanie
makrofagów,coopisanezostałotakżeprzezinnych
autorów[19-22],alewpołączeniuzlukonazolem
powodowaływzrostaktywnościtychkomórek[18].
GM-CSFdodatkowowzmagałefektywnośćleczenia
lukonazolem, co potwierdzają Gujral iwsp. [23]
orazNatarajaniwsp.[24].Wielebadańprowadzo-
nychnamyszachzkandydoząwykazałoskuteczność
TNFajakoczynnikaprzedłużającegożyciezwierząt
[25-27].
W innych doświadczeniach Vonk i wsp. [28]
orazKullbergiwsp.[29]zaobserwowaliskuteczność
Immunoterapia
Obserwowanywostatnichlatachwzrostczęstości
grzybicuogólnionychoraznarastanieopornościna
antybiotykiichemioterapeutykiprzeciwgrzybicze
wymuszaposzukiwanienietylkonowychleków,ale
takżemożliwościwykorzystaniadoleczeniainnych
metod;jednązobiecującychjestimmunoterapia.
Immunoterapia kandydozy
Wimmunoterapiikandydozywykorzystujesię
m.in.czynnikistymulującewzrostpopulacji(
colony-
stimulating factors
–CSF)–granulocytów(G-CSF),
granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz ma-
krofagów(M-CSF),które
in vitro
zwiększajągrzy-
bobójcząfunkcjęfagocytozy.GM-CSFdodatkowo
stymulująszereginnychczynnikówimmunomodu-
lującychorganizmgospodarza[10,11].Przypuszcza
się,żewpołączeniuzlekamiprzeciwgrzybiczymi
(np.lukonazol,czyworykonazol)G-CSFiGM-CSF
wykazująwzmożonąaktywnośćprzeciwgrzybiczą
[12,13], aczkolwiek dane kliniczne nie są jeszcze
wystarczającedoocenyskutecznościtakiejterapii,
którajestbezpieczna.
Kuhara i wsp. przeprowadzili doświadczenia
namyszachzarażonych
Candida albicans
,wstanie
immunosupresji wywołanej przez cyklofosfamid.
MiałyonenaceluanalizęaktywnościM-CSForaz
106
Otorynolaryngologia 2010, 9(3): 103-111
proilaktykizużyciemrekombinowanegoG-CSFmy-
szy(rmG-CSF).Uzwierzątdoświadczalnychliczba
neutroilówwmomenciezarażeniabyłazwiększona,
zczymwiązałosięwzmożoneniszczenieblastospor
Candida albicans
.LeczeniermG-CSF(podawanym
najwcześniej3dnipozarażeniu)niewpływałozna-
cząco na liczbę kolonii grzyba, prawdopodobnie
dlatego, że w tym czasie większą od neutroilów
aktywność przeciwgrzybiczą wykazują makrofagi
ilimfocyty,aG-CSFhamujeprodukcjęTNFaprzez
tekomórki[30]orazzmniejszauwalnianiemonokin
[31,32],prowadzącdoosłabieniaprocesówodpor-
nościowychżywiciela.DodaniermG-CSFwtrakcie
terapiiAMBlubFLCZnieznacznieredukowałopopu-
lacjęgrzyba,wporównaniuzzastosowaniemsamego
leku. Przypuszcza się, że czynnik ten, zwiększając
liczbę granulocytów obojętnochłonnych krążących
wmiejscuzarażenia,powodujewzroststężenialeków
akumulującychsięwneutroilach[28,33].
Silniejsze od lukonazolu działanie przeciwko
grzybomzrodzaju
Candida
wykazujeworykonazol
(VCZ); granulocyty obojętnochłonne i monocyty
działają synergistycznie z tym lekiem, podobnie
jakzFLCZ,zwiększającefektywnośćgrzybobójczą
komórek fagocytarnych (10-krotnie lepsze wyniki
zVCZ).Zajeszczebardziejwzmożonąaktywność
neutroilówimonocytóworazichwspółdziałanie
zomawianymi lekami przeciwgrzybiczymi odpo-
wiadająG-CSFiGM-CSF[34-36].
Immunoterapia aspergilozy
W dużym stopniu od prawidłowego funkcjo-
nowanianeutroilówimakrofagówzależyobrona
gospodarza przed zarażeniem grzybami z rodzaju
Aspergillus.Dlategodoichzwalczeniamogąprzy-
czynićsięczynnikiwzrostowestymulującekolonie
granulocytarne (G-CSF) oraz granulocytarno-ma-
krofagowe(GM-CSF),którepobudzająproliferację
i różnicowanie prekursorowych komórek szeregu
granulocytarnegoimakrofagowego,aGM-CSFtakże
totipotencjalnych komórek hematopoetycznych.
Ponadtoprzedłużająoneprzeżycieneutroilówpoza
organizmem,przyspieszająrozwójukładumonocyt-
makrofag, nasilają cytotoksyczność eozynoilów
zależnąodprzeciwciałiwzmagająfagocytozę[9-11].
ZnalazłyzastosowaniepraktycznepreparatyG-CSF
(Neupogen, Granocyte) i GM-CSF (Leucomax)
[37].
W badaniach doświadczalnych wykazano, że
prekursory szpikowe granulocytów i monocytów
istotnie przyczyniają się do ochrony organizmu
przed
A. fumigatus
[38].
rINF
g
rINFg,podobniejakGM-CSF,wzmagainvitro
aktywność makrofagów i neutrofilów przeciw-
ko różnym grzybom, w tym
Aspergillus sp.
[9].
Wprzewlekłej chorobie ziarniniakowej IFNg jest
istotnymczynnikiemproilaktycznymijegostoso-
waniepowoduje
ex vivo
nasiloneniszczeniestrzępek
Aspergillus
, przypuszczalnie na szlakach niezależ-
nych od oksydazy NADPH [39]. IFNg i GM-CSF
wzmagająaktywnośćPMNLprzeciwko
Aspergillus
fumigatus
[9,40,41].
Wodpowiedzinazapalnecytokinypentraksy-
na3(PTX3)wydzielanajest
in vitro
i
in vivo
przez
różnegotypukomórki,wszczególnościprzezmo-
nonuklearnefagocyty,komórkiendotelialneiDC
[42,43].Wiążeonaliczneczynnikibiotyczne,np.
konidia
A. fumigatus
iaktywujeróżneefektorowe
drogisystemuimmunologicznegowceluzwalczenia
patogenu.Wbadaniachdoświadczalnychumyszy
zniskimpoziomemPTX3wykazano,żePTX3jest
receptoremrozpoznającymwzorce(PRR)iodgrywa
niezbędnąrolęwodpornościnawybranepatoge-
ny. Podatność myszy ze zredukownym PTX3 na
A. fumigatus
związana jest z wadliwą organizacją
nabytejodpowiedziimmunologicznejtypuI,która
zostajeprzywróconadziękiegzogenicznemupoda-
waniuzrekombinowanejPTX3[44].
W badaniach doświadczalnych wykazano, że
naturalniewystępującebiałkograsicy–tymozyna-
a1, pobudza limfocyty Th1 do reakcji przeciwko
Aspergillus
, chroni mysich biorców szpiku przed
inwazją i przyspiesza regenerację komórek szpiku
umyszyzneutropenią,aponadtowywołuje,przy
udziale różnych receptorów TLR, dojrzewanie
iprodukcję IL-12 w komórkach dendrytycznych
pobudzanychprzez
Aspergillus
[45].
W przypadkach ostrego kryptokokowego za-
paleniaoponmózgowychuchorychnaAIDSsku-
tecznyjestIFNg.Pappasiwsp.[46]przeprowadzili
badaniana75osobach,zktórych27wpołączeniu
zkonwencjonalnąterapiąprzeciwgrzybicząotrzy-
mywało (podskórnie trzy razy w tygodniu przez
10tygodni)100μgIFNg,25osób–200μgIFNg,
apozostali–placebo.Upacjentówprzyjmujących
IFNgzaobserwowanoszybszyprzebiegeliminacji
C. neoformans
z płynu mózgowo-rdzeniowego;
nie spostrzeżono natomiast istotnych różnic
wwynikachterapiipomiędzydawkamipodawa-
nejcytokiny.Neteaiwsp.równieżzaobserwowali
pozytywnąreakcjęwterapiitącytokinąpacjentów
zidiopatycznąlimfopeniąCD4+ikryptokokowym
zapaleniemoponmózgowych[47].Uzarażonych
Modrzewska B, Kurnatowski P. Możliwości wykorzystania immunoterapii w leczeniu grzybic
107
C. neoformans
zwierzątpoleczeniusamymIFNg,
lub w połączeniu z amfoterycyną B, wzrastała
odpornośćprzeciwkryptokokowa,zmniejszałasię
inwazjatkanekimalałaśmiertelnośćosobników;
reakcja była silniejsza przy łącznym stosowaniu
tychczynników.SkojarzonepodawanieIFNgzlu-
konazolem także przyniosło pozytywne wyniki,
jednakżewmniejszymstopniuniżzamfoterycyną
B [48]. Winnych badaniach uzyskano większą
przeżywalność myszy z kryptokokozą po zasto-
sowaniu IL-12 w połączeniu z anty-CD40 [49].
Zaobserwowanoprzytymzmniejszenieintensyw-
nościinwazjigrzybiczejwobrębienerekimózgu
orazwzroststężeniaIFNg iTNFawsurowicy.Na
podstawie doświadczenia przeprowadzonego na
myszach pozbawionych IFNg, leczonych w ten
samsposób,dowiedziono,żejestonczynnikiem
koniecznym do zapewnienia myszom ochrony
przeciwgrzybiczej.Wskazujetonawartośćtrans-
ferulimfocytówThjakoimmunomodulatoraskie-
rowanegonażywiciela[50].NietylkolimfocytyT
CD4+,aletakżeinne–np.CD8+,mogąwytwarzać
IFNg,czegodowodemjestfakt,żeumyszyniepo-
siadającychlimfocytówCD4+ilośćIFNgpowstała
wskutek leczenia IL-2, połączoną zanty-CD40,
byłatylkonieznaczniemniejszaniżwprzypadku
myszy, uktórych komórki te były obecne [49].
LimfocytyTCD8+,zazwyczajsąuzależnioneod
pomocy limfocytów T CD4+, jednak u myszy
pozbawionychtejsubpopulacji,mogąwytworzyć
IFNgwilościwystarczającejdozwalczeniapłucnej
postacikryptokokozy[51].
Immunoterapia kryptokokozy
Wprzypadkuzarażenia
C. neoformans
korzystne
efektyprzynosiwykorzystanieprzeciwciałmono-
klonalnych (mAb); zmniejsza się intensywność
inwazji i tym samym wydłuża życie zwierząt do-
świadczalnych[52,53].Immunoglobulinytemogą
byćtakżestosowaneupacjentówzobniżonąod-
pornością,ponieważichdziałanieniejestzależne
odstanuukładuimmunologicznego.Potęgująone
opsonizacjępatogenówiwkonsekwencjiniszczenie
orazusuwająantygenyzsurowicyzwierząt[54-57].
Umyszyzarażonych
C. neoformans
,którympodano
przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw
polisacharydom otoczkowym grzyba, zaobserwo-
wanomniejsząinwazjętkanek,sprawniejszetwo-
rzenieziarniniaków,wzmożoneniszczeniekomórek
grzyba przez różne czynniki przeciwgrzybicze, co
w następstwie wydłużało przeżywalność zwierząt
[58-61].Leczenietrzechpacjentówzostrymkryp-
tokokowym zapaleniem opon mózgowych amfo-
terycyną B, połączoną z króliczym przeciwciałem
skierowanym przeciwko
C. neoformans
wykazało
udwóch–spadekmianaantygenówkryptokoko-
wychwsurowicydozera;przeciwciałabyłydobrze
tolerowane przez wszystkie osoby [62]. Przykła-
dowym przeciwciałem monoklonalnym przeciw
polisacharydom otoczki
C. neoformans
jest 18B7,
którego bezpieczeństwo stosowania i właściwości
farmakokinetyczneuHIV-pozytywnychpacjentów
z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych
opisałLarseniwsp.[63].
Immunoterapia mukormykozy
Wleczeniuróżnychpostacimukormykozyudo-
wodnionowysokąskutecznośćlipidowejodmiany
amfoterycynyB,którejmniejszatoksyczność–wpo-
równaniuzkonwencjonalnąamfoterycynąB–po-
zwala na podawanie pacjentom wyższych dawek
tegoleku[64].JednocześnieRodrígueziwsp.[65]
przeprowadzilibadaniadoświadczalnenamyszach,
mającepotwierdzićwyższąefektywnośćdziałania
CM-CSF i IFNg w terapii łączonej z liposomalną
amfoterycynąB(LAMB).LAMBiIFNgpodawane
byłydożylnie,natomiastGM-CSFpodskórnie.Zba-
danopołączenieLAMBzobiemacytokinamioraz
zkażdązosobna.MonoterapiaIFNglubGM-CSF
niewydłużyłaczasużyciazarażonychmyszy,nato-
miast kuracja łącząca IFNg lub GM-CSF zLAMB
znacznie zwiększyła szanse przeżycia zwierząt.
PołączenieLAMBzGM-CSFokazałosięzdecydo-
waniebardziejskuteczneodleczeniasamymLAMB.
Nie zaobserwowano natomiast lepszych efektów
leczenia po zastosowaniu LAMB z IFNg. Kilka
innych badań potwierdza skuteczność GM-CSF
wpołączeniu zamfoterycyną B lub jej lipidową
odmianąwklinicznychprzypadkachmukormykozy
[66,67].TakżeG-CSF,wedługkilkuautorów,pełni
znaczącąrolęwterapiimukormykozyupacjentów
z neutropenią, przy równoczesnym podawaniu
amfoterycyny B [68,69]. Natomiast w przypadku
pacjentówbezneutropeniiskuteczneokazałosięle-
czeniezzastosowaniemGM-CSF.Garcia-Diaziwsp.
[6]wyleczylitrzechpacjentówzpostaciąnosowo-
mózgowąmukormykozywywołanąprzez
Rhizopus
sp.
:pierwszapacjentka–poleczeniuchirurgicznym
iintensywnym,aczkolwieknieskutecznym,leczeniu
amfoterycynąB–przyjmowałaGM-CSF,codopro-
wadziłodopoprawyjejstanuiustąpieniaobjawów;
druga – po leczeniu chirurgicznym zatok sitowej
iszczękowejotrzymywałalipidowykompleksam-
foterycynyB(ABLC)orazGM-CSF,poktórymstan
pacjentkiuległpoprawie,awnastępnychbadaniach
niestwierdzonoobecnościstrzępekgrzyba;utrze-
ciej osoby – po leczeniu lipidowym kompleksem
amfoterycynyB(ABLC)zpodawanympodskórnie
[ Pobierz całość w formacie PDF ]