monitorowanie działań niepożądanych leku, studia -farmacja gumed, rok IV, biochem kliniczna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Max. 27.2
16
TERAPIA MONITOROWANA Z
ZASTOSOWANIEM LEKÓW
IMMUNOSUPRESSYJNYCH I
PRZECIWNOWOTWOROWYCH
WBC
12
Azatioprina
8
300
4
200
100
0
0
Dr hab. med. Maciej Jankowski
Zakład Terapii Monitorowanej i Farmakogenetyki
Gdaıski Uniwersytet Medyczny
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dni po przeszczepie serca
Lancet 341:436, Feb 13, 1993
St
ħŇ
enie terapeutyczne leku
immunosupresyjnego
Pacjenci leczeni
skutecznie
Toksyczno
Ļę
Pacjenci leczeni
nieskutecznie
Przewidywana
skuteczno
Ļę
Przewidywana
nieskuteczno
Ļę
Odrzut
SNP
• Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (Single
Nucleotide Polymorphism - SNP) jest wynikiem
mutacji
•
SNP stwierdza siħ kiedy dana mutacja wystħpuje
> 1% populacji
K
d
K
a
Krew
Absorpcja
Tkanki
K
-d
K
e
A C T T A G C T
T
A C T T A G C T
C
Populacja
SNP
94%
6%
Eliminacja
A C T T A G C T
T
A C T T A G C T
C
Populacja
Mutacja
99.9%
0.1%
1
POLIMORFIZM
GENETYCZNY
Evans and Relling, Science, 1999
Genotyp metabolizmu leków
Genotyp receptorów
Terap. Toks.
(%)
(%)
A
*
100
100
wt/wt
wt/m
m/m
75
1
wt/wt
35
1
50
50
Farmakokinetyka
Farmakodynamika
10
1
0
0
0
0
12 hr
24 hr
50
100
•Transportery
•Białka wiĢŇĢce leki we krwi
•Metabolizm
•Receporty
•Kanały jonowe
•Enzymy
•CzĢsteczki uk.
immunologicznego
B
*
100
100
wt/wt
wt/m
m/m
85
< 10
wt/m
45
< 10
50
50
10
< 10
0
0
0
12 hr
24 hr
0
50
100
C
*
100
100
wt/wt
wt/m
m/m
95
> 80
m/m
50
> 80
50
50
10
> 80
0
0
0
12 hr
24 hr
0
50
100
Skut.
Toks.
Czas
St
ħŇ
enie leku
Mechanizmy działania leków
immunosupresyjnych
Najcz
ħĻ
ciej stosowane leki
immunosupresyjne
Przeciwciała
p/limfocytom
Inhibitory CD25
• Cyklosporyna
• Takrolimus
• Sirolimus
• Mykofenolan mofetilu
• Azatioprina
Limfocyty
IL-2
Inhibitory
kalcineuryny
Gen TPMT człowieka
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
TPMT*1
(wild type)
VNTR
TPMT*3A
G460A
VNTR
A719G
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ala154Thr
Tyr240Cys
TPMT*3B
VNTR
G460A
VNTR
G460A
A719G
Ala154Thr
Ala154Thr
Tyr240Cys
TPMT*3C
VNTR
A719G
Tyr240Cys
2
Niedobór TPMT
TPMT polimorfizm i toksyczno
Ļę
Weinshilboum et al. JPET;222:174-81. 1982
Evans.
Pharmacogenetics.
2002
Toksyczno
Ļę
leków
immunosupresyjnych
Długoterminowe działania niepo
ŇĢ
dane
zwi
ħ
kszaj
Ģ
ce ryzyko wyst
Ģ
pienia chorób
sercowo-naczyniowych
StħŇenie we krwi
Infekcje
Choroby rozrostowe
Wysokie
CsA
Tac
SRL
Ster
MMF
Nadci
Ļ
nienie t
ħ
tnicze
++
+
Æ
++
Æ
NefrotoksycznoĻę
30-40%
NadciĻnienie tħtnicze
30-55%
Hyperglikemia
+
++
Æ
+++
Æ
Cukrzyca
5-10%
Terapeutyczne
Niewydolno
Ļę
nerek
++
++
Æ
Æ
Æ
NeurotoksycznoĻę
10-30%
Hyperlipidemia
++
+
+++
++
Æ
Odrzut przeszczepu
Niskie
CsA = cyklosporyna; Tac = takrolimus; SRL = sirolimus; Ster = kortykosterydy; MMF =
mofetil mikofenolanu
PORÓWNANIE WŁA
ĺ
CIWO
ĺ
CI
CYKLOSPORYNY I TAKROLIMUSA
Dawkowanie azatiopriny
• Wysoka aktywnoĻci TPMT
2-2.5 mg/kg/24h
Cyklosporyna
Takrolimus
Interakcja z lekami
+
+
NefrotoksycznoĻę
+
+
NadciĻnienie tħtnicze, retencja
sodu
++
+
• PoĻrednia aktywnoĻę TPMT
1-1.25 mg/kg/24h
Uszkodzenie trzustki
+
++
NeurotoksycznoĻę
+
++
Efekty kosmetyczne
++
+
Zaburzenia przewodu
pokarmowego
-
+
• Niska aktywnoĻę TPMT
0.2 mg/kg/24h
Hyperkalemia
+
+
Hypomagnezemia
+
+
Hypercholesterolemia
+
-
Akumulacja metabolitów
+
-
3
CsA
Zarostowe zap. oskrzelików
Wyschniħte spojówki
Cytoplazma
[Ca
++
]
CpN
CpN
CsA
Zanik przewodów Ňółciowych
Å
NadŇerki w jamie ustnej
Մ
NF-ATc
P
CaN
P
Zapalenie powiħzi
Dystrofia paznokci
NF-ATc
Stwardnienie skóry
Owrzodzenia skóry
NF-ATn
JĢdro
Objawy kliniczne
GVHD
Å
Stwardnienie głħbokie
IL-2
Batiuk
et al..,
JCI 1997:100; 1894-1901
AktywnoĻę kalcineuryny
Pacjenci
Funkcja nerek
< 100 dni
100 dni - 6
miesiħcy
> 6 miesiħcy
(+) CsA
0.9
1.6
2.3
Utrzymanie homeostazy organizmu
(-) CsA
2.9
3.5
3.0
•
Wydalanie produktów przemiany
materii oraz ksenobiotyków
Kontrola
3.3
•
Równowaga wodno-elektrolitowa
AktywnoĻę kalcineuryny
•
Równowaga kwasowo-zasadowa
Ostry
GVHD
Przewlekły GVHD
Pacjenci
•
Regulacja ci
Ļ
nienia t
ħ
tniczego
< 100 dni
100 dni - 6
miesiħcy
> 6 miesiħcy
•
Regulacja gospodarki
w
ħ
glowodanowej
(+) GVHD
0.5
1.1
2.1
•
Regulacja erytropoezy
(-) GVHD
1.0
2.1
2.5
•
Równowaga mineralna
Struktura kł
ħ
buszka nerkowego
Struktura nerek
Tħtniczka doprowadzajĢca
Tħtniczka
miħdzyzrazikowa
Tħtniczka odprowadzajĢca
Kora
Rdzeı
Torebka
Bowmana
Naczynia kapilarne
kłħbuszka
4
Układ naczyı w korze nerki
Funkcje nefronu
Reabsorpcja
Wydzielanie
Wydalanie
Filtracja
kþħbuszkowa
Dysregulacja
~
5%
¯
1/3 ECF/ 24 h
Kłħbuszek nerkowy
Downloading may take up to 30 seconds.
If the slide opens in your browser, select File -> Save As to save it.)
[View Larger Version of this Image (372K JPEG file)]
Fig. 7.
Ca
2+
image of the perfused AA-glomerulus (G)-EA complex before (
a
) and 2 min after (
b
) the addition of ANG II to the lumen. Tissue was
loaded with indo 1. Bar = 10 µm.
Bariera filtracyjna
Rodzaje fizjologicznych oddziaływa
ı
pomi
ħ
dzy kł
ħ
buszkiem a cewk
Ģ
nerkow
Ģ
kł
ħ
buszek
exosomy
cewka
Równowaga kłħbuszkowo-cewkowa (GTB)
(70% wydajnoĻę )
Cewka bliŇsza
Mocz
Cewka dalsza
SprzħŇenie:
-cewkowo-kłħbuszkowe (TGF)
-cewka dystalna-kłħbuszek (CTGF)
Krew
5
[ Pobierz całość w formacie PDF ]